建设集中生产基地 推动化学原料药高质量发展

　　原料药不仅是保障药品供应、满足人民群众用药需求的基础，还对促进经济发展、稳定社会就业发挥着重要作用

　　建设原料药集中生产基地，是提高原料药产业集中度和规模化生产水平的关键

　　制药企业和各地政府应充分挖掘自身优势，积极争取建设高水平国家级原料药生产基地，推动我国化学原料药高质量发展

　　原料药处于医药产业链上游，是保障药品供应、满足人民群众用药需求的基础。2020年，受新冠肺炎疫情影响，医药产业链出现部分中断，让世界各国认识到过度依赖进口原料药可能存在危机，因此，美日欧等主要国家和地区纷纷将自主发展原料药提升到国家安全的战略高度，原料药的地位更加凸显。

　　我国是全球最大的化学原料药生产国，在国际竞争中占有一定优势。大力发展原料药，提升原料药的国际竞争力，不仅对我国医药产业健康发展具有重要意义，同时还对促进经济发展、稳定社会就业发挥着重要作用。

　　2019年12月，工业和信息化部会同国家卫生健康委、生态环境部、国家药监局等部门制定印发了《推动原料药产业绿色发展的指导意见》，明确提出推动建设原料药集中生产基地，优化产业布局，提高原料药产业集中度和规模化生产水平。2020年9月，工信部网站公布了对十三届全国人大三次会议第9883号建议的答复，对权太琦等3名代表提出的关于支持在连云港建立国家级原料药生产基地的建议给予肯定，明确工信部将会同相关部门制定原料药生产基地认定标准和工作程序，支持地域空间独立、环境承载能力较强的区域建设原料药集中生产基地，促进原料药产业发展。

　　近年来，我国仿制药质量和疗效一致性评价工作深入开展，对原料药质量提出更高要求；带量采购逐步推开，药品价格大幅下降，部分药企利润明显缩水，原料药利润承压；环保等方面监管日趋严格，使得原料药生产成本不断提高；其他国家和地区独立自主发展原料药，对我国原料药出口产生不利影响……一系列变化导致现阶段我国原料药生产面临新的困境和挑战。提高原料药产业集中度和规模化生产水平，是实现原料药高质量发展的必然要求。

　　提高规模化生产水平，是提高原料药收率、降低生产成本的主要途径 多数化学反应较复杂，收率往往存在明显波动，而原料药合成步骤较长，其总收率有较大提升空间。改变原料药合成路线，进行重大工艺革新，是提高收率或降低生产成本的途径之一。但是，多数原料药适合工业化生产的路线只有一条，重大工艺革新的情况比较罕见。因此，优化原有工艺，才是提高收率的主要途径。

　　笔者认为，若某原料药产量小，生产批次少，工艺往往不稳定，收率波动较大；若产量大，且可以长时间连续多批次生产，则可通过对批次差异的总结和归纳，逐步提高收率。比如，某个产品的平均收率为50%，通过对高于平均收率和低于平均收率的多个批次进行比较，总结反应现象和工艺参数控制等方面的细微差异，对工艺参数等进行微调，就可以将平均收率提高至51%。通过重复对照微调，实现收率逐步提高。总之，基于现有的注册工艺，规模化、多批次连续生产，寻找每个工艺参数的最佳控制点、每个工艺操作的最优流程，实现人员设备及工艺的最佳匹配，是提高原料药收率、降低生产成本的主要途径。

　　提高规模化生产水平，可稳步提高产品质量 在现有注册工艺下，原料药收率和质量密切相关。车间生产中，投料量是基本固定的，若反应转化率高，则反应液中产物多，未反应的物料及副产物相应较少，反应结束后的纯化过程也会比较顺利，使得终产品收率高，且杂质少、质量好。若转化率低，则反应液中产物少，未反应的物料及副产物相应增多，往往使得后处理纯化过程异常情况增多。如萃取过程中乳化严重导致分相困难，析晶步骤中物料发黏导致离心困难，这都会导致终产品收率低，且杂质偏多、质量较差。故生产批次越多，规模越大，生产过程会更加流畅，终产品收率较高，且杂质少、质量好。

　　提高规模化生产水平，可以推动原料药绿色发展，加快技术创新与应用 目前，我国原料药产品同质化严重，生产技术相对落后，利润水平明显偏低。原料药生产产生的“三废”较多，环保压力较大。只有扩大生产规模，才可以有效降低环保成本，提高企业收入，从而进一步促进环保要求落地，实现绿色发展。同时，激发企业技术创新与应用活力，推动原料药产业升级。

　　总之，提高原料药产业集中度和规模化生产水平，可以有效提高原料药收率和质量，降低成本，保护环境，加快技术创新与应用，是实现原料药产业高质量发展的必由之路。近几年，我国多数原料药企业已陆续进入医药化工产业园区，在技术和环保等方面发展势头良好。但由于历史原因等多方面因素，原料药产业集中度低、环保成本较高等状况尚未得到根本改善。建设原料药集中生产基地，可以进一步调整产业结构，优化产业布局，更好地实现公共系统共享、资源综合利用、污染集中治理，有利于推行绿色生产标准和行业监管，是提高产业集中度、实现高质量发展的抓手和关键。笔者建议，资本和技术较强的企业强强联合，提前布局。各级政府也应高度重视，加大政策支持力度，挖掘当地产品技术、产业配套及地理环境等方面优势，选择地域空间独立、环境承载能力较强、周围产业基础好的现有医药化工产业园区作依托，积极建设若干高水平国家级原料药生产基地，推动我国化学原料药高质量发展。

　　 （作者单位：山东省食品药品审评查验中心）