加强规范建设—浅谈伴随诊断及其国内外发展历程

　　● 伴随诊断产品是一类能够提供特定药物应用的安全性与有效性等重要信息的体外诊断设备。在诊断设备和对应药物的标签使用说明中规定，伴随诊断与对应治疗药物（包括同类治疗药物）一起使用。

　　● 美国伴随诊断相关实践起步较早。2014年8月，美国FDA发布的《体外伴随诊断试剂指导原则》明确提出了伴随诊断的概念。近年来，欧盟、日本等国家和地区伴随诊断相关法律法规、监管政策等不断完善。

　　● 我国伴随诊断相关规范的发展相对起步稍晚，2020年发布第一个伴随诊断的指导原则征求意见稿。

　　随着近年来精准医学和个体化诊疗的蓬勃发展，伴随诊断作为其中重要环节，也得到各个国家和地区监管部门的重视。

　　什么是伴随诊断

　　2014年8月6日，FDA发布的《体外伴随诊断试剂指导原则》明确提出了伴随诊断的概念。

　　伴随诊断产品是一类能够提供特定药物应用的安全性与有效性等重要信息的体外诊断设备。在诊断设备和对应药物的标签使用说明中规定，伴随诊断与对应治疗药物（包括同类治疗药物）一起使用。

　　伴随诊断对于安全有效地使用相关治疗产品至关重要，主要在以下几方面发挥作用：识别最有可能从某种治疗产品中获益的患者；识别可能因使用特定治疗产品而增加严重副作用风险的患者；监测患者对治疗产品的反应，以便调整治疗方案（如时间、剂量、停药），提高安全性或有效性；识别经过研究证实的特定群体患者安全有效的特定药物，同时其他群体中该治疗药物的安全性和有效性信息不足。

　　2020年8月13日，国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）就《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》征求意见，这是我国发布的第一个关于伴随诊断试剂的指导原则征求意见稿。该征求意见稿提出，伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括确定最有可能从药物中受益的患者、确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者以及确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。

　　美国伴随诊断相关实践起步较早

　　最早在20世纪七八十年代，乳腺癌患者雌激素受体检测结果与服用他莫昔芬等内分泌疗法密切相关，显示出诊断试剂检测结果与治疗产品对患者的共同作用。1998年，FDA批准Her cept i n及其伴随诊断试剂Her cepTest上市。随着科学研究的发展，药物和伴随诊断试剂的共同开发被越来越多的药企和诊断试剂企业重视。

　　2006年，FDA提出药物和试剂盒共同开发的理念。2011年，FDA发布体外伴随诊断试剂指导原则（草案），并于2014年发布正式文件，其中明确提出伴随诊断概念。这是世界上第一个伴随诊断的基本指南，明确了靶向药物和注册试剂同期开发的必要性。

　　2016年，FDA发布体外伴随诊断试剂与治疗药物联合开发指导原则草案，提出治疗药物与伴随诊断试剂共同开发的基本原则。2018年，发布伴随诊断分类标签指南草案；2020年，发布基于特定类肿瘤治疗药品的伴随诊断试剂研发与说明书指南，提出“药以群分”的概念。目前，美国FDA对伴随诊断的监管相对成熟。

　　欧盟、日本紧跟美国步伐

　　欧盟最早于2010年发布药物开发中的药物基因组学生物标志物和检测方法共同开发的反思，其中提到伴随诊断。从2013年欧盟议会对伴随诊断试剂定义的修正案，到2015年欧盟新版体外诊断试剂法规对伴随诊断试剂的定义，欧盟对伴随诊断的监管政策不断调整，调整后与美国较为接近。欧盟于2017年发布的体外诊断医疗器械法规REGULATION （EU）2017/746（I VDR）中明确把伴随诊断器械归为C类管理，并对符合性评估规定了特殊要求。伴随诊断试剂是指对于相应药品的安全和有效使用而言必不可少的医疗器械，以便在治疗之前和/或治疗期间识别最可能受益于相应药品的患者；在治疗之前和/或治疗期间识别可能由于使用相应药品治疗而导致严重不良反应风险增加的患者。

　　日本也于2013年起陆续发布伴随诊断试剂与药物申请审批通知、伴随诊断与药物开发的技术指引等相关文件，明确伴随诊断试剂的定义以及“个体化药物-伴随诊断试剂”联合开发的注意事项等。

　　我国伴随诊断相关规范发展迅速

　　我国伴随诊断相关规范的发展起步稍晚，从2014年开始先后推出一系列相关技术审查指导原则。

　　2014年，器审中心发布《肿瘤个体化治疗相关基因突变检测试剂技术审查指导原则》；2017年，发布《人表皮生长因子受体2基因扩增检测试剂盒（荧光原位杂交法）注册技术审查指导原则》；2018年，发布《人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则》《体外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》；2019年，发布《肿瘤相关突变基因检测试剂（高通量测序法）性能评价通用注册技术审查指导原则》《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》。

　　2020年，器审中心发布征集伴随诊断试剂生产企业信息并启动编制伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则，后相继发布《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则（征求意见稿）》《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》等。其中，《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则（征求意见稿）》的相关意见与FDA指导原则基本思想相似。

　　值得关注的是，《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》中指出伴随诊断试剂的临床试验包括临床检测准确性研究和伴随诊断用途的临床验证两部分。其中，伴随诊断用途的临床验证可以通过共同开发（Co-development）、桥接（Bridging）和跟随（Follow-on）三种途径实现。

　　综上可见，国内外伴随诊断的监管体系正在逐步完善，将不断推动治疗药物和伴随诊断试剂的快速注册和市场拓展。